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中國原創治療阿爾茨海默病新藥“九期一”獲批上市

發布時間:2019-11-04 | 人圍觀

阿爾茨海默病俗稱老年癡呆癥,一旦患病,人的記憶力、思維判斷能力等會像被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去。據國際阿爾茨海默病協會統計,目前全球約有4800萬患者,每3秒鐘還將增加一個新病例。中國患者約占20%,其治療仍然是世界性難題。隨著人口逐漸老齡化,阿爾茨海默病的危害越發顯現。
 
圖片來源:浙江衛視 《我就是演員之巔峰對決》圖片來源:浙江衛視 《我就是演員之巔峰對決》
  全球用于臨床治療阿爾茨海默病的藥物目前只有寥寥數款。各大制藥公司在過去20多年里相繼投入巨資研發新的藥物,大多宣告失敗。該領域已有17年無新藥上市。
 
  11月2日傳來了振奮人心的消息。國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”)上市注冊申請,用于輕度至中度阿爾茨海默病,改善患者認知功能。
 
 
  甘露特鈉膠囊(GV-971)是由上海藥物研究所、中國海洋大學和上海綠谷制藥歷時22年共同研制、開發的,具有完全自主知識產權的國產創新藥,也是全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創新藥物。借了上海試點藥品上市許可持有人制度、推動創新研發成果的東風,得以快速上市,造福阿爾茨海默病患者和家庭。
 
 
  這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥,將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。
 
 
  “九期一”獲批上市,不僅填補世界空白,更滿足了眾多病患臨床急需用藥的期待。
 
  “九期一”的1、2、3期臨床試驗研究共有1199例受試者參加。其中3期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開展,共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由全球最大的新藥研發外包服務機構艾昆緯(原昆泰)負責管理。
 
  為期36周的3期臨床研究結果表明,九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙,與安慰劑組相比,主要療效指標認知功能改善顯著,認知功能量表(ADAS-Cog)評分改善2.54分(p < 0.0001)。九期一對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點,且安全性好,不良事件發生率與安慰劑組相當。
 
  據@中科院之聲 ,上海綠谷制藥有限公司已做好生產、銷售的各項準備,藥品年內投放市場。
 
 圖片來源:中國科學院上海藥物研究所 圖片來源:中國科學院上海藥物研究所
  堅持22年沒有放棄,糖藥領域被喚醒
 
  今年9月,耿美玉團隊已在《細胞研究》(Cell Research)雜志上發表論文,揭示了GV-971抑制阿爾茨海默癥的作用機理。
 
 
  https://doi.org/10.1038/s41422-019-0216-x
 
  據介紹,GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統靶向抗體藥物,它能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β淀粉樣蛋白(Aβ),抑制Aβ纖絲形成,使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發現,GV-971還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態,進而降低腦內神經炎癥,阻止阿爾茨海默癥病程進展。
 
  據中國科學網此前報道,耿美玉表示,“根據GV-971研發中發現的AD(阿爾茨海默癥)發病機制,老年人經常食用海帶和酸奶,有助于預防AD的發生。”,他們還將進一步深入研究,拓展GV-971的適應癥,比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。
 
  “傳統主流的藥物設計針對單一靶點,很難找到阻止AD發生發展的藥物。”耿美玉還表示,糖鏈是生命三大物質之一,由于糖類的化學結構最難研究,因此糖是一個長期被忽視的靶點,糖藥物領域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。
 
  從1997年發現第一個與老年癡呆癥有關的化合物算起,耿美玉團隊已經堅持了整整22年。“確實感到過孤獨,因為別人都在做小分子藥物,而用糖類藥物來治療老年癡呆,不管是結構確定、質量控制、制備工藝、還是模型建立、評價體系、體內代謝過程研究等,都沒有先例,挑戰巨大。”一路走來,最讓耿美玉感到驕傲的是,她堅持了下來,從未放棄過。“這種堅持,最初是作為科學家的一種使命感,后來目睹了患者的強烈需求,這種使命感變得更加迫切,已經超越了科學興趣,成為了非常強大的支撐動力。”為了盡快做出老年癡呆的治療性藥物,這么多年耿美玉沒有發過一篇相關論文,每天都是從家里到實驗室,再從實驗室到家里。(上觀新聞)
 
  11月3日,中科院、上海市政府舉行新聞發布會,披露了這一藥物的研發過程、上市進展等關鍵信息,圍繞何時能買到、治腦為何要清腸等問題,現場一一解答。
 
新聞發布會新聞發布會
  批準上市“有條件”
 
  在國家藥品監督管理局網站上,九期一批準上市附有“有條件”三個字,按照說明,國家藥監局要求申請人上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按時提交有關試驗數據。
 
  對此,中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉給出解釋:“‘有條件批準’是因為在新藥申報資料中,關于大鼠長期致癌性試驗正式報告沒有提交,但是試驗已經完成,統計結果也已經全部完成,表明這個藥物與致癌性沒有任何相關性。”
 
  據耿美玉介紹,常規來講,一個藥物所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并發新藥證書,但是國家藥監局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大,并且特別是基于現在已經完成的大鼠致癌試驗結果,所以允許九期一先上市,同時要求研發團隊在3個月之內把資料補交上去。
 
  “新藥研究是一個長期過程,需要在更多患者當中得到驗證,現在基礎研究也還是冰山一角。接下來會按照國家藥監局的要求做新藥上市之后再評價以及真實世界的研究。“耿美玉說。
 
  現在綠谷制藥正在積極推進國際III期多中心的研究。
 
  從腸道入手,治療腦內疾病?
 
  九期一是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥,代表一種全新的技術路線。
 
  據研發團隊介紹,臨床前作用機制表明,九期一通過重塑腸道菌群平衡,抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多,減少外周及中樞炎癥,降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化,從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制,為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學依據。
 
  近年來,人們對胃腸道菌群的認知逐漸加深,大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾病(肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、腦血管疾病、神經精神系統疾病、腫瘤等有著密切的關系。目前研究證實,腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病有密切聯系。
 
  耿美玉研發團隊的研究表明:在阿爾茨海默病進程中,伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發生,腸道菌群的組成發生變化,繼而導致代謝產物異常,異常的代謝產物刺激外周免疫炎癥,促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤,引起腦內M1型小膠質細胞的活化,導致阿爾茨海默病相關神經炎癥的發生,最終導致認知功能障礙。口服九期一能夠重塑腸道菌群,降低異常代謝產物,阻止外周炎性免疫細胞向大腦的侵潤,抑制神經炎癥,同時減少Aβ的沉積和Tau蛋白的磷酸化,從而改善認知障礙,達到治療阿爾茨海默病的目的。
 
  III期臨床研究者對效果“非常滿意”
 
  談到普遍最關心的效果問題,九期一III期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心教授肖世富介紹說:臨床III期有幾個比較主要的特點。
 
  首先比較突出的特點是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達到9個月安慰劑對照研究。
 
  第二個特點,根據II期研究經驗,在診斷標準方面更加嚴謹,入組更加嚴格,招募病人更加困難,入組篩選失敗率基本達到50%,所以研究是一個很漫長的,III期研究花了4年時間。
 
  現在療效評估工具可能對輕的療效評估不是很敏感,像一張考卷一樣。輕度可能考試永遠會比較好一點,病人是進展性的,到了相對重一點,病人就發展相對比較快一點。療效的特點在III期驗證確實是偏重一點的,看到的效果更加明顯。
 
  現在主要療效指標像考試一樣ADAS-Cog評分整體改善是2.54分,如果偏重一點將近改善5分,更加明顯。“比較做了6個月安慰劑研究有代表性的藥物多奈哌齊,全世界做了34項雙盲隨機對照研究,在觀察半年的時候評分改善2.01分,相對來說在9個月的時間能夠改善2.54分,我個人認為達到非常滿意的療效。”肖世富說。
 
研發團隊合照研發團隊合照
  12月底之前可以買到
 
  患者何時可以買到?對此,綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示“12月底之前”。
 
  “為了滿足更多患者的需求,上海市已經在張江科學城給了綠谷制藥40畝生產建設用地,我們爭取今年年內動工,計劃三年建成。到時候,這個工廠可以滿足每年200萬患者的用藥需求。”呂松濤說。
 
  據他介紹,這個工廠是完全按照美國GMP標準設計的,建成之時,也許九期一在美國的新藥上市申請就能夠成功獲批。這個藥未來將從張江出口到全球。
 
  藥價待定
 
  關于價格,呂松濤表示“藥品價格既要讓老百姓負擔得起,也要在國際上有競爭力”。最終價格還需各方協調決定。
 
 
  九期一計劃于12月底前上市,有需要的患者可以憑醫生處方去各大藥房購買。
 
  上海市委常委、副市長吳清表示:至于醫保方面,上海在通過醫保、人才等各個方面的政策,能夠對新藥研制和將來新藥生產銷售提供支持的,這些政策上都會全力推進,提供支持。
 
  結語
 
  除了讓人興奮的“九期一”以外,還有很多我國在研的阿爾茲海默癥新藥即將面世。例如:
 
  康弘藥業(002773):治療阿爾茲海默癥新藥KH110已處于研發階段。
 
  京新藥業(002020):公司治療阿爾茲海默癥藥物卡巴拉汀膠囊已經獲批,鹽酸美金剛已處于臨床中。
 
  濟民制藥(603222):與美加州大學爾灣分校在阿茲海默癥科研在中國的獨家合作伙伴,公司對其科研成果在中國技術轉化具有優先權。
 
  華海藥業(600521):旗下子公司收到藥物臨床試驗批件,該藥物用于治療阿爾茨海默癥。

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